Vysokodávkovaná chemoterapie s podporou autologního štěpu krvetvorné tkáně je dnes považována za optimální léčebný postup u vhodných nemocných s mnohočetným myelomem. Ve vysokém počtu případů (30-50 %) je po provedení autologní transplantace dosaženo kompletní léčebné odpovědi, což se projevuje i prodloužením doby do relapsu onemocnění a celkového přežití ve srovnání se standardní léčbou. Přes nepochybný úspěch v léčbě mnohočetného myelomu po 20 letech stagnace se zavedením vysokodávkované léčby nedaří odvrátit relaps onemocnění.
V těle přežívající nádorové buňky, tzv. zbytkové nádorové onemocnění (minimal residual disease), je rozhodující pro znovuobjevení choroby. Přístupy zaměřené na eradikaci této zbytkové choroby nebo dlouhodobé udržení stabilního počtu nádorových buněk jsou dnes považovány za klíčové přístupy, které mohou dále prodloužit život nemocných s myelomem a nádorem obecně.
Nové léčebné imunoterapeutické metody, jako je užití monoklonálních protilátek, interleukinů, imunotoxinů, vakcín a indukce efektu štěpu proti nádoru, jsou testovány ve fázi I/II klinických studií. Níže je shrnut současný stav imunoterapie v léčbě nemocných s mnohočetným myelomem z klinického hlediska a shrnuje současné poznatky a nové trendy v imunoterapii.
Interferon alfa
Udržovací léčba interferonem alfa, tedy přirozeně se vyskytujícím cytokinem, byla považována za standardní léčbu v remisi mnohočetného myelomu. Výsledky celkové analýzy dat pacientů s myelomem léčených interferonem prokázaly potenciál prodloužit dobu do relapsu onemocnění, v průměru však jen o měsíce. Vzhledem k nezanedbatelné toxicitě, bylo v době používání účinnějších léků, proto odstoupeno od léčby tímto lékem.
Ostatní
V současné době probíhá řada preklinických studií, kde se zkoumají účinky dalších cytokinů ve vztahu k mnohočetnému myelomu. Do fáze zkoušení se zatím dostala monoklonální protilátka anti-IL6.
Postup léčby známé pod pojmem adoptivní buněčná terapie sestává ze sběru buněk zprostředkovávajících obranu příjemce od pacienta nemocného nádorem či jiného dárce, z namnožení a aktivace imunitních buněk mimo tělo nemocného (ex vivo) s následnou aplikací buněk zpět nemocnému
Během zkoumání klinického využití cytokinů, jako jsou interferony, interleukiny a monoklonální protilátky, je zpravidla limitujícím faktorem jejich podání toxicita. Slibnou oblastí širokého pole imunoterapie je stimulace a expanze imunologických efektorových buněk s cytokiny ve vysoké koncentraci "ex vivo" (mimo tělo nemocného), což v praxi vede k významnému omezení toxicity ve srovnání s prostou parenterální aplikací
cytokinů a pravděpodobně i k výhodnějšímu využití biologických účinků cytokinů.
V současné době probíhá optimalizace laboratorních protokolů k možnosti podání těchto vakcín nemocnému, zároveń probíhají i klinické studie zaměřující se především na bezpečnost podávaných přípravků. I přes intenzivní výzkum je klinický význam je zatím velmi malý.
Aktivace přirozených zabíječů (NK = "natural killer")
NK-buňkám je věnována velká pozornost pro jejich léčebný potenciál daný jejich schopností nespecifické lýzy nádorových kultur in vitro i in vivo.
Aktivace T-buněk
Je znám rostoucí počet fenotypických a funkčních alterací T-buněk u pacientů s mnohočetným myelomem. Identifikace patřičného stimulu ovlivňujícího imunitu zprostředkovanou T-buňkami by mohla přispět ke kontrole průběhu nemoci.
Vakcíny proti myelomovým buňkám
Specifické vakcíny proti myelomovým buňkám jsou další z možností imunoterapie, jež jsou zkoumány v klinických studiích. Idiotyp (Id) myelomového imunoglobulinu lze použít jako unikátní nádorově specifický antigen. Hlavní otázkou je, zda vůbec mají aktivované T-buňky rozpoznávající specifický antigen (Id-peptid) specifický cytotoxický potenciál, jež vede ke smrti myelomových buněk v klinické praxi, a zda je tento účinek dostatečný k dosažení jasného klinického efektu. Jedinečné vlastnosti dendritických buněk prezentovat antigen, mohou hrát klíčovou roli v aktivaci cytotoxických T-buněk.
Aktivace dendritických buněk
Dendritické buňky, nejúčinnější buňky předkládající antigen (antigen-presenting cells - APCs), jsou schopné silně aktivovat T-lymfocyty. Klinické využití dendritických buněk bylo zahájeno až po nedávném nalezení možnosti optimální přípravy a expanze dendritických buněk v dostatečném množství a v dostatečně čisté formě. Kombinace dendritických buněk s ostatními metodami uvedenými výše se stávají perspektivní oblastí imunoterapie. Jednou z hlavních překážek by mohl být vznik tolerance T-buněk.
Reakce štěpu proti myelomu
Navzdory velké terapeutické účinnosti alogenní transplantace je tento přístup možnou léčebnou variantou jen u limitovaného počtu nemocných. Důvodem je zpravidla vysoký věk nemocných s mnohočetným myelomem či nemožnost najít vhodného dárce. Rovněž vysoká incidence morbidity a mortality spojená s alogenním přístupem (30-50 %), především díky reakci štěpu proti hostiteli (GVHD), zabraňuje častějšímu užití této léčebné možnosti u pacientů s mnohočetným myelomem.
Alogenní reakce štěpu proti myelomu
Bylo zveřejněno několik zpráv o možnosti dosažení alogenní GVM bez myeloablativní chemoterapie za pomoci užití infuze dárcovských lymfocytů (DLI - donor lymphocyte infusion). Možnost ovlivnění reakce GVHD může snížit vysokou mortalitu a morbiditu spojenou s touto léčebnou metodou a nabídnout léčebný potenciál GVM většímu počtu pacientů než doposud. Mechanismus vlastní odpovědi na DLI zůstává zatím nejasný. Tento fenomén by mohl aktivovat specifické cytotoxické efektory namířené proti nádoru (buňky CD4+T, buňky CD8+T, NK-buňky, antigen-předkládající buňky), ale také se může jednat jen o sekundární důsledek efektu cytokinové bouře, jež se rozvíjí během reakce GVHD.
Tato strategie by měla být jistě studována i u nemocných s mnohočetným myelomem, u kterých je relaps choroby stále nevyhnutelný. Podání dárcovských lymfocytů má silný protinádorový efekt. Citlivé využití této metody s možností modulace reakce a v optimálním případě její oddělení od reakce GVHD by mělo lékařům umožnit zařazovat tento postup častěji do léčebné strategie, než je v současnosti možné.
Autologní reakce štěpu proti myelomu
Ojediněle byla uveřejněna zpráva o spontánní autologní GVHD následující po transplantaci se zaznamenanou reakcí GVM. Testovány jsou různé imunoterapeutické přístupy vedoucí k rozvoji reakce štěpu proti nádoru po autologní TKD. Cílem těchto přístupů je demonstrovat GVHD, která je spojena s reakcí štěpu proti nádoru. Otázka vlivu na dlouhodobé přežití pacientů a období bez relapsu choroby zůstává otevřená. Dnes se zdá, že k vytvoření účinné autologní reakce štěpu proti nádoru s přiměřenou toxicitou by mohlo přispět vhodné začlenění dendritických buněk, protože prezentace nádorového antigenu se zdá klíčová pro účinnost imunokompetentních buněk.
