Thalidomid
Přímý protinádorový a nepřímý vliv thalidomidu na nádorovou populaci plazmatických buněk byl objeven náhodně při využívání tohoto preparátu k tlumení reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně.
Thalidomid byl poprvé použit na konci padesátých let dvacátého století pro léčbu nevolnosti těhotných. Jeho používání bylo zastaveno v roce 1961, kdy bylo jasně prokázáno, že lék způsobuje závažné poškození nenarozených dětí.
Začal být používan od přelomu století kdy byl de facto náhodně objeven jeho protimyelomový efekt. Jeho použití bylo a je z důvodu teratogenicity svázáno s velkými bezpečnostními opatřeními, i když za dobu jeho používání se znalosti o účincích tohoto léku výrazně prohloubily. V současné době je možné použití thalidomidu v primoléčbě i u relabovaného mnohočetného myelomu. Nutné je dodržet podmínky specifického léčebného programu pro tento lék, což mimo jiné vyžaduje žádost reviznímu lékaři a hlášení SUKL.
Mechanismus účinku:
Mechanismus účinku thalidomidu není doposud plně vysvětlen a je téměř jisté, že na celkovém efektu se podílí hned několik různých zásahů na úrovni nádorové buňky a jejího okolí:
1) thalidomid může přímo snižovat růst a zkracovat přežití nádorových myelomových buněk;
2) thalidomid může měnit klíčové molekuly (na povrchu i uvnitř myelomových buněk) umožňující jejich růst navzájem a zvláště v mikroprostředí kostní dřeně;
3) thalidomid ovlivňuje produkci různých cytokinů a chemokinů působících jako růstové faktory;
4) thalidomid snižuje růst a novotvorbu cév, má antiangiogenní účinek;
5) thalidomid rovněž stimuluje některé buňky imunitního systému (T lymfocyty a NK buňky) a má tedy i imunomodulační efekt.
Thalidomid je dnes u mnohočetného myelomu používán v řadě různých léčebných režimů v rámci indukční, konsolidační i udržovací léčby, a to v léčbě relabujících nemocných i v primoléčbě. Velké množství provedených klinických studií u relabujících nemocných lze shrnout následovně: na konci minulého století byla prokázána schopnost thalidomidu docílit léčebné odezvy nejméně u 30 % relabujících nebo primárně rezistentních forem mnohočetného myelomu, vyšší počet léčebných odpovědí (50-70 %) byl pozorován při kombinaci thalidomidu s dexametazonem.
V současné době se používá thalidomid především v kombinovaných režimech, které dnes patří mezi standardní postupy současnosti u nově diagnostikovaných nemocných s MM. Použití kombinovaných režimů s thalidomidem má lepší výsledky než dříve doporučované kombinované režimy s klasickými cytostatiky. A tyto výsledky se navíc promítají i do lepší léčebné odpovědi po provedení autologní transplantace.
Ještě pozitivnější jsou výsledky pro starší nemocné, kombinované režimy s thalidomidem jsou jednoznačně lepší než dříve doporučovaná standardní kombinace melfalanu a prednisonu.
Použití thalidomidu má svá rizika a je provázeno řadou vedlejších účinků a k jejich zabránění je používána celá řada opatření. Klíčové je zamezení možnosti uplatnění jeho teratogenního účinku tedy poškození plodu. Pro ženy s možností otěhotnění je použití thalidomidu kontraindikací a lék by jim neměl být podáván, pokud je k dispozici jiný účinný lék bez teratogenního efektu. K použití thalidomidu je vázán bezpečnostní program, který musí být vždy dodržen.
Nežádoucí účinky:
Mezi částé, léčbu komplikující nežádoucí účinky thalidomidu patří: senzomotorická polyneuropathie-poškození drobných nervů, trombembolismus, zácpa, ospalost, třes, suchá kůže a sliznice, alergický exantém.
Nejdůležitějšími z nich je senzomotorická polyneuropathie, která je nemocnými pociťována jako brnění, pálení nebo naopak chlad nejčastěji šlapek a dlaní, může být doprovázena i nepřijemnou bolestí, ztrátou citlivosti a v nejhorším případě i poruchou hybnosti. Vznik je závislý na podané kumulativní dávce thalidomidu. Neexistuje prevence a jediným správným krokem je velmi včasné zastavení léčby thalidomidem. Redukční kroky jsou možné, ale v řadě případů se jen zpomalí zhoršování neuropatie. Pro thalidomidovou neuropatii je charakteristické, že ke zlepšení stavu dochází po dlouhé době a často nedojde k úplnému ústupu potíží. Druhým nejvýznamnějším rizikem použití thalidomidu je zvýšená četnost tromboembolických komplikací, zejména při použití kombinovaných režimů. Existuje proto doporučení povinné prevence trombembolické nemoci, nejčastěji s využitím nízkomolekulárního heparinu ve formě podkožních injekcí.
Dalším nepříjemným vedlejším účinkem je zácpa. Především u starších nemocných a nemocných užívající analgetika s podobným vedlejším účinkem může při nepozornosti vzniknout až ileózní stav. Preventivní upozornění na vhodná dietická opatření a profylaktické podávání projímadel (např. Lactulosa 1 lžíce denně) jsou příměřená opatření. Méně závažné nežádoucí účinky – třes, suchá kůže a sliznice, spavost - se při nižších dávkách vyskytují ojediněle a dobře reagují na snížení dávky.
Dávkování:
Minimální účinná dávka není stanovena a je pravděpodobně velmi individuální. V této chvíli je obecně přijímáno, že optimální startovací dávkou je 200 mg v monoterapii a 100-200 mg v kombinovaných režimech pro indukční léčbu a 100mg pro udržovací léčbu. Redukce na 100-200mg byla provedena z důvodu toxicity thalidomidu na základě rozboru výsedků randomizovaných studií.
Lék je používán perorálně v běžné dávce 100-200 mg denně večer před spaním. Dávka thalidomidu může být dále upravena.
