Lenalidomid
Lenalidomid je lék patřící do stejné skupiny léčiv jako thalidomid (Marriot, 2003). Lenalidomid je jedním z nejperspektivnějších léků v léčbě MM, což je dáno jeho mimořádnou účinností, akceptovatelným toxickým profilem a snadnou aplikací u nemocných, neboť jde o perorální lék.
Lenalidomid byl v prosinci 2008 registrován v České republice pro léčbu relapsu onemocnění. Od roku 2009 je plně hrazen v léčbě relapsu MM.
Mechanismus účinku:
Mechanismus účinku lenalidomidu se stále zkoumá. Lenalidomid má schopnost aktivavovat imunitní buňky, NK a T-lymfocytů. T- lymfocyty jsou lenalidomidem stimulovány k zvýšené proliferaci a produkci Interleukinu 2 a interferonu gama díky aktivaci buněčných receptorů T lymfocytů. Důležitou vlastností lenalidomidu je schopnost ovlivňovat produkci cytokininů nádorovou populací buněk, konkrétně se jedná o snižování produkce cytokininů jako tumor necrosis faktor alfa, Interleukin 6, Interleukin 8 a vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), které účinkují ve smyslu zvýšení proliferační aktivity buněk jakož i ve smyslu zvýšení jejich resistence k chemoterapii.
Průkaz účinku:
Na základě nadějných výsledků studií fáze I a II byly zahájeny u předléčených nemocných dvě registrační multicentrické, randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie. Primární cíl byl porovnat dobu do progrese (TTP) u těchto pacientů, sekundární cíle zahrnovaly porovnání léčebných odpovědí, bezpečnosti léku a celkového přežití u pacientů. Celkem 353, respektive 351 významně předléčených pacientů bylo zahrnuto do studie MM-009 a MM-010. Výsledky obou studií byly velmi reprezentativní a téměř identické. Léčebná odpověď (CR+PR) byla dosažena u 60%-61% nemocných s režimem obsahující lenalidomid vs. 20%-24% u nemocných s monoterapií dexametazonem progrese (TTP) byla významně delší u režimu s lenalidomidem. Celkové přežití bylo jasně zlepšeno v obou studiích ve skupině s lenalidomidem. Na základě těchto výsledků by lenalidomid registrován pro léčbu relapsu MM. Následné analýzy dat z těchto studií dále prokázaly účinnost lenalidomidu i nemocných s refrakterním/relabovaným mnohočetným myelomem předléčených thalidomidem přestože oba léky patří do stejné skupiny.
U nově diagnostikovaných nemocných proběhly pilotní klinické studie především v USA. Je zjevné, že léčebná účinnost režimů na bázi lenalidomidu se u předléčených nemocných pohybuje mezi 55-66%, zatímco v primoléčbě je léčebná odpověď až 80-95%. Hledají se optimální kombinace léků s lenalidomidem. Rovněž je známé, že lenalidomid zůstává podobně jako thalidomid teratogenním lékem a je proto nezbytné uplatnit v maximálním rozsahu související bezpečnostní program. V současnosti lze označit za klíčové klinické studie, které by měly prokázat přínos režimu na bázi lenalidomidu v primoléčbě ve srovnání s režimem melfalan - prednison, oproti kterému byly srovnány dříve podobné režimy s bortezomibem a thalidomidem. Výsledky několika studií v primoléčbě jsou očekávané v roce 2010 a dál. Velmi zajimavá pravděpodobně bude role lenalidomidu v udržovací léčbě a konsolidační léčbě, neboť lenadomid lze používat u nemocných řadu let.
Nežádoucí účinky:
Lenalidomid je podle prvních zkušeností označovaný jako lék, který je nejlépe tolerovaný ze stávajících účinných léků. Je to důvodem proč se intenzivně zkouší i v rámci udržovací léčby. Z proběhlých studiích lze již dobře zhodnotit jeho krátkodobý toxický profil, o dlouhodobých vedlejších účincích zatím není nic u MM známé.
Mezi vedlejší účinky patří všechny standardní pozorované, ale nejčetnější a nejzávažnější z nich jsou neutropenie( nízký počet bílých krvinek) a trombocytopenie a trombembolická nemoc. Neutropenie a žilní trombóza byly nejzávažnější vedlejší účinky použití režimu s lenalidomidem oproti monoterapiii s dexametazonem. Ostatní vedlejší účinky jsou klinicky zpravidla nezávažné. Nevyskytují se téměř nežádoucí účinky typické pro thalidomid (ospalost, třes, zácpa, neuropatie, kožní alergická reakce).
Nejcennější skutečností je fakt, že lenalidomid nezpůsobuje polyneuropatii, zatímco další dva účinné léky (thalidomid, bortezomib) ji bohužel způsobují. I nepřítomnost zácpy a ospalosti je vysoce cenněna řadou nemocných. Je jednoznačné, že použití lenalidomidu vyžaduje antitrombotickou profylaxi. Optimální typ antitrombotické profylaxe se ujasňuje. Jednoznačně účinnější je však nízkomolekulární heparin.
Je nezbytné redukovat dávku lenalidomidu u pacientů s renální insuficiencí, jinak hrozí vyšší riziko toxických účinků léčiva.
Je vhodné kontrolovat krevní obraz častěji (1 x za 7-14 dnů) a případně zvolit adekvátní opatření: přechodné vysazení léku, redukci dávky nebo použití růstových faktorů. Zvláště u nemocných, kde je onemocnění velmi aktivní a nechceme léčbu oddalovat či snížit účinné dávky, je pravděpodobně optimální variantou použitírůstových faktorů.
Lze shrnout, že tolerance léku je velmi dobrá. Je důležité, že nemocné lze ochránit před dvěmi nejvýznamnějšími vedlejšími účinky (myelosuprese a žilní trombóza) adekvátním profylaktickým opatřením. Zcela zásadní je skutečnost, že lenalidomid neindukuje periferní polyneuropatii, proti níž nemáme adekvátní profylaktické opatření.
Dávkování:
Z klinických studií fáze I a II bylo stanoveno stávající použití lenalidomidu v jediné denní dávce 25mg. Možnost použití léku perorálně a jen 1x denně, bez nutnosti jakýchkoliv režimových opatření z hlediska zažívacího traktu či času, dělá z lenalidomidu pravděpodobně nejlépe tolerovaný lék nemocnými. Naopak nebezpečným rizikem je vznik závažných a rychle nastupujících infekčních komplikací při těžké neutropenii. Nemocní by na toto nebezpečí měli být zvlášť důrazně upozorněni. Při použití v kombinovaných režimech je patrně vhodnější použití menší dávky lenalidomidu.
